El gen CPS1 codifica la enzima carbamoil-fosfato-sintetasa 1, una proteína mitocondrial que cataliza la reacción entre amonio y bicarbonato para sintetizar carbamoil-fosfato. Si no se lleva a cabo aparecen graves daños en el sistema nervioso. La mutación en un nucleótido (C-G a T-A) del gen conduce a la aparición de un codón de STOP. Utilizando la tecnología CRISPR, en mayo de 2025, un grupo de investigadores ha conseguido por primera vez corregir este defecto genético en una niña de 7 meses y curar por completo su enfermedad.
A1.- ¿Qué es una mutación genética? [0,2 puntos] Razone en qué grupo de mutaciones puede encuadrarse la que ha sucedido en el gen CPS1. [0,3 puntos]
A2.- Explique razonadamente qué consecuencia prevé que tenga la mutación sobre la enzima carbamoil-fosfato-sintetasa. [0,5 puntos]
A3.- Indique razonadamente si es verdadera o falsa la siguiente afirmación: «la tecnología CRISPR corrige por primera vez el código genético de una niña». [0,5 puntos]
A4.- Indique cuatro componentes moleculares necesarios para llevar a cabo la tecnología CRISPR. [0,4 puntos]
A5.- Describa someramente tres aplicaciones de la tecnología CRISPR. [0,6 puntos]
Una mutación genética o génica es una alteración de la secuencia de nucleótidos de un gen, es decir, un cambio en el ADN que afecta a uno o a unos pocos nucleótidos y que no modifica ni la estructura ni el número de los cromosomas. Es heredable siempre que ocurra en una célula de la línea germinal.
La del gen CPS1 se encuadra en el grupo de las sustituciones de bases, porque el enunciado dice que se cambia un par C-G por un par T-A: no se ha ganado ni perdido ningún nucleótido, solo se ha reemplazado uno por otro. Dentro de las sustituciones es una transición, ya que la citosina y la timina son ambas pirimidinas, y por tanto se cambia una pirimidina por otra pirimidina.
Atendiendo a su efecto sobre la proteína, es además una mutación sin sentido o nonsense: el enunciado precisa que el codón resultante es un codón de STOP, es decir, un triplete de terminación que no codifica ningún aminoácido.
La consecuencia prevista es que la enzima quede truncada y sea no funcional.
El razonamiento parte de lo que hace un codón de terminación durante la traducción: no existe ningún ARN de transferencia que lo reconozca, de modo que cuando el ribosoma llega a él se detiene, intervienen los factores de liberación y la cadena polipeptídica se suelta ahí mismo. Todo lo que el gen codificaba a partir de ese punto no llega a sintetizarse.
La proteína resultante es, por tanto, más corta de lo debido, y su longitud depende de en qué punto del gen esté la mutación. Al faltarle parte de su secuencia de aminoácidos no puede adquirir la estructura terciaria correcta, y con ella se pierde el centro activo, que es una disposición tridimensional precisa de unos pocos aminoácidos que pueden estar muy separados en la cadena. Un fragmento mal plegado suele ser además reconocido y degradado por la propia célula.
En consecuencia, la enzima no cataliza la reacción entre el amonio y el bicarbonato para formar carbamoil-fosfato. Como esa es la primera reacción del ciclo de la urea, la ruta queda bloqueada desde el principio, el amonio se acumula en la sangre y, siendo muy tóxico para el sistema nervioso, produce los graves daños neurológicos que el enunciado menciona. Cabe añadir que, al ser una mutación recesiva, el cuadro solo aparece cuando las dos copias del gen están mutadas.
La afirmación es falsa, y lo es por confundir dos conceptos que suenan parecidos pero no lo son: el código genético y el mensaje genético.
El código genético es la correspondencia entre los tripletes de nucleótidos y los aminoácidos que designan: la regla de lectura, con sus sesenta y cuatro codones. Es una clave universal, prácticamente la misma en todos los seres vivos, y no es algo que pertenezca a un individuo ni que pueda estar bien o mal en una persona concreta. No es, por tanto, algo que se pueda corregir, ni con CRISPR ni con ninguna otra técnica.
Lo que CRISPR ha corregido es la secuencia de nucleótidos de un gen concreto, el CPS1, en las células de esa niña: ha cambiado la base mutada por la correcta, de modo que el triplete deja de ser de terminación y vuelve a codificar el aminoácido que le corresponde. Es el mensaje escrito con ese código lo que se ha reparado, no el código.
Debe precisarse además que se trata de una terapia génica somática, es decir, limitada a las células del hígado de la paciente, y que no afecta a sus células germinales ni se transmitirá a su descendencia.
| Componente | Para qué es necesario
ARN guía | Oligonucleótido de unos veinte nucleótidos complementario de la secuencia diana; es el que localiza el punto exacto del genoma que hay que cortar
Nucleasa Cas9 | Enzima que corta las dos hebras del ADN en el lugar al que la ha llevado el ARN guía
ADN diana con su secuencia PAM | El gen que se quiere editar; la Cas9 solo corta si junto a la secuencia reconocida hay un motivo corto llamado PAM
Molde de ADN donante | Fragmento con la secuencia correcta que la célula copia al reparar el corte por recombinación homóloga, y que es lo que convierte el corte en una corrección |
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Los dos primeros componentes, el ARN guía y la Cas9, forman el complejo ribonucleoproteico que constituye la herramienta propiamente dicha, y proceden del sistema inmunitario natural de las bacterias frente a los bacteriófagos.
La primera es la terapia génica de enfermedades hereditarias monogénicas. Se corrige la mutación en las propias células del paciente, ya sea extrayéndolas, editándolas y devolviéndolas, como se hace con la médula ósea en la anemia falciforme y en la talasemia, ya sea llevando el sistema al órgano afectado, como en el caso del gen CPS1 que describe el enunciado.
La segunda es la mejora genética de plantas y animales de interés agrícola y ganadero. Se editan genes concretos para obtener variedades resistentes a plagas, a la sequía o a los herbicidas, o con mejores cualidades nutritivas, sin necesidad de introducir ADN de otra especie y en una fracción del tiempo que exigían los cruzamientos.
La tercera es la investigación básica y biomédica. Inactivando o modificando un gen concreto en una línea celular o en un animal de laboratorio se averigua para qué sirve, y se obtienen modelos de enfermedades humanas en los que ensayar tratamientos.
Pueden citarse además el diagnóstico molecular rápido de infecciones basado en Cas12 y Cas13, la edición de los linfocitos T para la inmunoterapia del cáncer y la modificación de órganos de cerdo para el xenotrasplante.