El proyecto FOLDTOX, financiado por la UE, asoció la enfermedad de Parkinson con una acumulación de proteínas mal plegadas.
a) ¿A qué hace referencia el término "proteínas mal plegadas" y qué implicaciones tiene sobre la función de las mismas?
b) ¿Qué enlaces intervienen en este "plegado"?
Una proteína mal plegada es aquella que, teniendo la secuencia de aminoácidos correcta —es decir, con la estructura primaria intacta—, no ha adoptado su conformación nativa: sus estructuras secundaria, terciaria y, en su caso, cuaternaria son distintas de las que debería tener.
La implicación es directa, porque en las proteínas la función depende de la forma. Si el plegamiento es incorrecto, el centro activo de una enzima no reconoce a su sustrato, un receptor no reconoce a su ligando y una proteína estructural no encaja con las demás: la proteína pierde su función.
A esa pérdida se añade un problema mayor. Al plegarse mal quedan expuestas al exterior zonas hidrófobas que deberían estar ocultas en el interior de la molécula, y esas zonas hacen que las moléculas se peguen unas a otras y formen agregados insolubles que la célula no puede degradar. Esos agregados se acumulan y resultan tóxicos, y son la base de las llamadas enfermedades conformacionales: el párkinson, el alzhéimer o las encefalopatías espongiformes producidas por priones.
La célula dispone de defensas frente a ello —las chaperonas, que ayudan a plegar correctamente, y el proteasoma, que destruye lo que no tiene arreglo—, y la enfermedad aparece cuando esos sistemas se ven desbordados.
En el plegamiento intervienen enlaces débiles, salvo una excepción.
Los puentes de hidrógeno entre los grupos
y
de los enlaces peptídicos son los responsables de la estructura secundaria, la hélice
y la lámina
.
En la estructura terciaria actúan las interacciones entre las cadenas laterales: las interacciones hidrofóbicas, que empujan a los aminoácidos apolares hacia el interior de la molécula y son la fuerza dominante del plegamiento; los enlaces iónicos o puentes salinos entre grupos con carga opuesta; los puentes de hidrógeno entre cadenas laterales polares; y las fuerzas de Van der Waals.
La excepción es el puente disulfuro, un enlace covalente que se establece entre los grupos
de dos cisteínas y que fija de forma estable el plegamiento.
Conviene subrayar que el enlace peptídico, también covalente, no interviene en el plegamiento: mantiene unida la cadena, pero es previo a él. Por eso una proteína desnaturalizada conserva su estructura primaria.