Ejercicio resuelto de Inmunización y vacunas · Biología · 2025

Lea detenidamente la información que se adjunta y luego conteste a las preguntas que se plantean.

Una vacuna contra la malaria que se administra por la picadura de un mosquito

Un ensayo está estudiando la inmunidad contra la malaria a través de las picaduras de mosquitos infectados con versiones modificadas de $\textit{Plasmodium falciparum}$, uno de los parásitos que causan la enfermedad. Los parásitos están modificados genéticamente para que dejen de desarrollarse alrededor de seis días después de ingresar al cuerpo, durante una fase crucial de la infección en la que se replican en las células hepáticas. En el ensayo, casi el 90 % de los participantes expuestos a los parásitos modificados evitaron contraer la enfermedad después de ser picados por mosquitos transmisores de la malaria.

Lamers, O.A.C. et al. (2024). Safety and efficacy of immunization with a late-liver-stage attenuated malaria parasite. N. Engl. J. Med. 391: 1913-1923. DOI: 10.1056/NEJMoa2313892

a) Explique brevemente, en una o dos frases, dos técnicas que conozca que podrían utilizarse para la modificación genética de diferentes organismos, como es en este caso el parásito productor de la malaria. [0,3 puntos]

b) ¿Cree que el uso de organismos genéticamente modificados liberados en el medio ambiente puede plantear algún tipo de problema o dilema ético? Justifique la respuesta. [0,5 puntos]

c) La vacuna universal contra la malaria es un desafío científico de primer nivel desde hace muchos años, que todavía está lejos de concretarse. ¿Por qué cree que supone un gran problema el desarrollar una vacuna contra la malaria? Tenga en cuenta que $\textit{Plasmodium falciparum}$ es un protozoo. [0,2 puntos]

d) El parásito modificado parece que es capaz de generar una protección del sistema inmune frente al resto de parásitos «salvajes». Explique brevemente cómo se desarrollaría la cascada de acontecimientos que llevaría a esta protección. Indique las células y las moléculas implicadas. [1 punto]

e) El parásito de la malaria utiliza la hemoglobina de los glóbulos rojos como fuente de aminoácidos. ¿Qué tipo de molécula es la hemoglobina? Detalle brevemente su estructura. [0,5 puntos]

$\textbf{a) Explique brevemente, en una o dos frases, dos técnicas que conozca que podrían utilizarse para la modificación genética de diferentes organismos, como es en este caso el parásito productor de la malaria. [0,3 puntos]}$

La tecnología del ADN recombinante: se corta el ADN con enzimas de restricción, que reconocen secuencias concretas y dejan extremos cohesivos, y el fragmento deseado se une con una ADN ligasa a un vector —un plásmido o un virus— que lo introduce en la célula receptora, donde se replica y se expresa.

La edición génica con CRISPR-Cas9: un ARN guía dirige la nucleasa Cas9 hasta la secuencia exacta que se quiere modificar, y esta corta las dos hebras del ADN; al reparar el corte, la célula inactiva el gen o incorpora la secuencia que se le haya proporcionado como molde. Es la técnica que permite eliminar de forma dirigida los genes de los que depende el desarrollo del parásito en el hígado.

$\textbf{b) ¿Cree que el uso de organismos genéticamente modificados liberados en el medio ambiente puede plantear algún tipo de problema o dilema ético? Justifique la respuesta. [0,5 puntos]}$

Sí, y de varios tipos.

En el terreno ecológico, un organismo liberado no puede recuperarse: escapa al control de quien lo suelta y sus efectos son irreversibles. Puede transferir sus genes a poblaciones silvestres, desplazar a especies autóctonas o alterar redes tróficas de forma imprevista, y, como los parásitos mutan, cabe el riesgo de que el organismo atenuado revierta a formas virulentas.

En el terreno sanitario y social, inocular deliberadamente un parásito modificado a personas plantea la cuestión del consentimiento informado, sobre todo si los ensayos se hacen en países pobres, que son los que sufren la enfermedad y los que menos garantías pueden ofrecer a sus voluntarios; y los efectos de una liberación no se detienen en la frontera de quien la autoriza.

Conviene señalar el otro plato de la balanza: la malaria mata cada año a cientos de miles de personas, en su mayoría niños, y no actuar tampoco es una posición neutra. La respuesta razonable no es prohibir, sino aplicar el principio de precaución: ensayos por etapas, evaluación independiente, sistemas de contención y transparencia con las poblaciones afectadas.

$\textbf{c) La vacuna universal contra la malaria es un desafío científico de primer nivel desde hace muchos años, que todavía está lejos de concretarse. ¿Por qué cree que supone un gran problema el desarrollar una vacuna contra la malaria? Tenga en cuenta que } \boldsymbol{\textit{Plasmodium falciparum}}\textbf{ es un protozoo. [0,2 puntos]}$

Porque no se trata de un virus ni de una bacteria, sino de un eucariota, y eso lo cambia todo.

Un protozoo tiene un genoma enorme comparado con el de un virus, con miles de genes, y por tanto miles de antígenos posibles: no hay una proteína única y evidente contra la que dirigir la vacuna. Además atraviesa varias fases muy distintas en su ciclo —esporozoíto, fase hepática, fase eritrocitaria, gametocito—, y en cada una expresa un conjunto de antígenos diferente, de modo que la inmunidad frente a una fase no protege de las demás.

A ello se suma su enorme variabilidad antigénica: el parásito cambia las proteínas de superficie para escapar del sistema inmunitario, y buena parte de su ciclo transcurre dentro de las células del hígado y de los eritrocitos, donde los anticuerpos no llegan.

$\textbf{d) El parásito modificado parece que es capaz de generar una protección del sistema inmune frente al resto de parásitos «salvajes». Explique brevemente cómo se desarrollaría la cascada de acontecimientos que llevaría a esta protección. Indique las células y las moléculas implicadas. [1 punto]}$

El parásito atenuado se comporta como una vacuna de microorganismo vivo: entra, se desarrolla lo suficiente para exhibir sus antígenos, y se detiene antes de producir la enfermedad.

Al llegar con la picadura, los esporozoítos son captados por las células dendríticas y los macrófagos, que actúan como células presentadoras de antígeno: los fagocitan, los digieren y exponen sus péptidos en la superficie unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II.

Esos complejos son reconocidos por los linfocitos T colaboradores mediante su receptor TCR y el correceptor CD4. Los linfocitos T colaboradores se activan, proliferan y secretan interleucinas —IL-2, IL-4, interferón $\gamma$— que dirigen el resto de la respuesta.

Por la vía humoral, esas interleucinas activan a los linfocitos B que han reconocido con su inmunoglobulina de membrana los antígenos del parásito. Los linfocitos B proliferan y se diferencian en células plasmáticas, que secretan anticuerpos capaces de neutralizar a los esporozoítos en la sangre antes de que alcancen el hígado, y en linfocitos B de memoria.

Por la vía celular, las células del hígado infectadas presentan péptidos del parásito unidos al complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Los linfocitos T citotóxicos, con su correceptor CD8, los reconocen y destruyen esas células mediante perforinas y granzimas, cortando la infección en la fase hepática, que es la clave de esta estrategia.

De ambas vías quedan linfocitos B y T de memoria. Cuando la persona reciba después la picadura de un mosquito con parásitos salvajes, esas células desencadenan la respuesta secundaria —mucho más rápida, más intensa y con anticuerpos de mayor afinidad, sobre todo IgG— y eliminan al parásito antes de que llegue a producir la enfermedad. Esa es la protección que describe la noticia.

$\textbf{e) El parásito de la malaria utiliza la hemoglobina de los glóbulos rojos como fuente de aminoácidos. ¿Qué tipo de molécula es la hemoglobina? Detalle brevemente su estructura. [0,5 puntos]}$

La hemoglobina es una proteína, y más concretamente una heteroproteína del grupo de las cromoproteínas, porque además de la parte proteica lleva un grupo prostético coloreado que contiene hierro.

Es una proteína globular con estructura cuaternaria, formada por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas $\alpha$, de $141$ aminoácidos, y dos cadenas $\beta$, de $146$, iguales dos a dos y unidas entre sí por enlaces débiles. Cada cadena está plegada mayoritariamente en $\alpha$-hélice y forma un bolsillo hidrófobo.

En ese bolsillo se aloja el grupo hemo, que es el grupo prostético: un anillo de porfirina con un átomo de hierro en estado ferroso, $Fe^{2+}$, en el centro. Cada molécula de hemoglobina tiene, por tanto, cuatro grupos hemo y puede transportar cuatro moléculas de oxígeno, que se unen reversiblemente al hierro.

La estructura cuaternaria no es un detalle: las cuatro subunidades cooperan entre sí, de modo que la unión de la primera molécula de oxígeno facilita la de las siguientes. De ahí la forma sigmoidea de la curva de saturación, que permite a la hemoglobina cargarse de oxígeno en los pulmones y descargarlo en los tejidos.