Al comparar la secuencia del gen «g» entre un individuo normal y otro que padece una enfermedad asociada a un alelo mutante de ese gen (denominado «gm»), se comprueba que el mutante tiene en su secuencia un nucleótido de más. Se observa además que el producto de la expresión del gen normal («g») es un polipéptido de 100 aminoácidos mientras que el de «gm» tan solo tiene 80 aminoácidos. Teniendo presentes las características del código genético, explique la diferencia de tamaño entre ambos polipéptidos. ¿Por qué cree que el alelo mutante produce la enfermedad? Razone su respuesta. [2 puntos]
EXPLICACIÓN DE LA DIFERENCIA DE TAMAÑO. La mutación es una INSERCIÓN de UN nucleótido, y como uno NO es múltiplo de tres, produce un CORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA.
El razonamiento se apoya en dos características del código genético. La primera es que el código se lee en TRIPLETES: cada tres nucleótidos consecutivos forman un codón que especifica un aminoácido. La segunda es que se lee SIN COMAS y en un marco fijo, establecido por el codón de inicio AUG: no hay ninguna señal que separe un codón del siguiente, de modo que la lectura depende únicamente de dónde se empiece a contar de tres en tres.
En consecuencia, al insertarse un nucleótido, todos los tripletes situados A PARTIR de ese punto se leen desplazados en una posición. Los codones que resultan son distintos de los originales, y también lo son los aminoácidos que especifican: la proteína cambia por completo desde el punto de la inserción hacia el extremo carboxilo.
Y de ahí sale la diferencia de tamaño. Al leerse tripletes distintos, es muy probable que tarde o temprano aparezca por azar un codón de PARADA —UAA, UAG o UGA— en un sitio donde antes no lo había. Eso es exactamente lo que ha ocurrido aquí: la traducción se detiene PREMATURAMENTE, en el aminoácido 80 en lugar de en el 100, y la proteína sale TRUNCADA, con 20 aminoácidos menos.
Puede añadirse la cuenta en nucleótidos. El gen normal necesita
nucleótidos codificantes: 300 para los cien aminoácidos y 3 para el codón de parada. En el mutante la traducción se interrumpe tras leer
nucleótidos. Y conviene precisar dónde debió caer la inserción: los primeros 80 aminoácidos del mutante NO tienen por qué coincidir con los del normal. Si la inserción hubiera ocurrido cerca del final, los primeros aminoácidos serían iguales y solo cambiaría el tramo posterior; si ocurrió al principio, la proteína mutante es distinta casi desde el primer aminoácido y solo casualmente mide 80.
POR QUÉ EL ALELO MUTANTE PRODUCE LA ENFERMEDAD. Porque la proteína resultante NO ES FUNCIONAL, y por tres razones que se acumulan:
Es MÁS CORTA. Le faltan 20 aminoácidos del extremo carboxilo, y con ellos puede faltarle un dominio entero: el centro activo si es una enzima, la región de unión a su ligando, la zona de anclaje a la membrana o el fragmento por el que se asocia a otras subunidades.
Su SECUENCIA ES DISTINTA a partir del punto de la mutación. No es solo que sea más corta: los aminoácidos que sí tiene desde ahí no son los que debía tener, de modo que la proteína no puede plegarse como corresponde. Y como la función depende de la FORMA, y la forma de la secuencia, una proteína mal plegada es una proteína inútil, que además suele ser reconocida y degradada por la célula.
No hay COMPENSACIÓN posible. Si la enfermedad se manifiesta, es porque no queda actividad suficiente. Si el alelo mutante es RECESIVO, el individuo enfermo será homocigoto y no tendrá ninguna copia funcional del gen; si un heterocigoto tiene bastante con la mitad de producto, estará sano y será portador. Si el alelo se comportara como DOMINANTE, sería porque la proteína truncada interfiere activamente con la normal —por ejemplo, formando complejos defectuosos con ella—, lo que se conoce como efecto dominante negativo.
Merece la pena cerrar señalando por qué estas mutaciones son de las más graves. Una SUSTITUCIÓN de una base afecta a un solo codón y con frecuencia es silenciosa o inocua; una inserción o una deleción de UN nucleótido, en cambio, altera toda la proteína a partir de ese punto. Si se hubieran insertado TRES nucleótidos, el marco no se habría desplazado y la proteína solo tendría un aminoácido de más, con un efecto probablemente mucho menor.