Ejercicio resuelto de Genética mendeliana · Biología · 2025

El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (HLX) es una enfermedad que produce síntomas musculoesqueléticos graves (deformaciones óseas, fuertes dolores musculares, esmalte dental frágil, entre otros) y una estatura baja, y es causada por una mutación del gen PHEX.

El árbol genealógico de abajo corresponde a una familia en la cual hay diversos casos de HLX.



a) Observe el árbol genealógico y diga qué tipo de herencia (dominante o recesiva) tiene esta enfermedad. Justifique la respuesta. [0,5 puntos]
b) ¿Qué probabilidad tiene la pareja II-4 y II-5 de tener una hija sana? ¿Y de tener un hijo sano? Indique los cálculos que ha hecho. [0,5 puntos]
c) La mutación del gen PHEX produce niveles elevados de una sustancia llamada FGF23, la cual inhibe la reabsorción de fósforo en los riñones y también reduce la producción de precursores de la vitamina D, que causan el raquitismo. El burosumab (Crysvita®) es el primer medicamento autorizado en Europa para mejorar específicamente los síntomas de esta enfermedad. En el prospecto de este medicamento se puede leer la frase siguiente: «El burosumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano (IgG) que se une a la proteína FGF23 e inhibe su actividad». ¿Qué tipo de biomolécula (ácido nucleico, glúcido, lípido o proteína) es un anticuerpo? ¿Qué monómeros forman esta biomolécula? En el prospecto también se indica que este fármaco no se une a ninguna otra biomolécula de los pacientes: justifique esta afirmación. [0,5 puntos]
d) Uno de los ensayos clínicos que se hizo antes de autorizar el uso del burosumab (Crysvita®) consistió en comparar la evolución de los pacientes que tomaban este fármaco con los que seguían el tratamiento genérico tradicional, que consiste en la administración oral de fosfato y vitamina D. En este ensayo participaron 61 pacientes: a 29 se les inyectó el burosumab y los 32 restantes tomaron el preparado oral de fosfato y vitamina D. ¿Cuál de los dos grupos de pacientes es el grupo de control? ¿Por qué se debe incluir un grupo de control en los ensayos clínicos? Mencione dos variables que habría que controlar en este ensayo clínico. [0,5 puntos]
e) El gráfico siguiente muestra los resultados obtenidos en el ensayo clínico con pacientes con raquitismo comparando el efecto del burosumab y de la administración oral de fosfato y vitamina D. La escala utilizada para valorar este efecto se llama RGI-C y valora diversos parámetros del raquitismo. Puede tener valores entre +3 (no raquitismo) y –3 (raquitismo grave). Todos los pacientes que participaron en este ensayo tenían inicialmente valores negativos en la escala RGI-C, y se comparó el efecto del tratamiento 40 y 64 semanas después del inicio.



¿Cuál de los dos tratamientos es más efectivo contra el raquitismo? Justifique su respuesta con datos del gráfico. [0,5 puntos]

$\textbf{a) Observe el árbol genealógico y diga qué tipo de herencia (dominante o recesiva) tiene esta enfermedad. Justifique la respuesta. (0,5 puntos)}$

El enunciado ya indica que el gen PHEX está en el cromosoma X, así que solo hay que decidir entre dominante y recesiva. La prueba definitiva está en la tercera generación.

La mujer III-1 está afectada, y su padre, II-5, es un hombre sano. Si la enfermedad fuese recesiva ligada al X, una mujer afectada tendría que ser $X^aX^a$ y habría recibido forzosamente un alelo $X^a$ de su padre, que entonces sería $X^aY$, es decir, estaría enfermo. Como no lo está, la herencia recesiva es imposible.

Lo confirma la primera generación: el varón afectado I-1 transmite su único cromosoma X a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones. Y efectivamente sus dos hijas, II-1 y II-4, están afectadas, mientras que sus dos hijos, II-2 y II-3, están sanos. Ese patrón —todas las hijas de un varón enfermo enferman y ningún hijo varón lo hace— es la firma de la herencia dominante ligada al cromosoma X.

Se trata, por tanto, de una enfermedad dominante ligada al cromosoma X: basta con un solo alelo mutado para manifestarla.

$\textbf{b) ¿Qué probabilidad tiene la pareja II-4 y II-5 de tener una hija sana? ¿Y de tener un hijo sano? Indique los cálculos que ha hecho. (0,5 puntos)}$

Llamamos $X^A$ al alelo mutado, que es el dominante, y $X^a$ al normal.

La mujer II-4 está afectada, pero no puede ser homocigótica: su madre, I-2, está sana y por tanto es $X^aX^a$, así que le ha pasado un $X^a$; el $X^A$ le viene del padre enfermo. II-4 es, pues, heterocigótica, $X^AX^a$. El hombre II-5 está sano, de modo que es $X^aY$.

$X^AX^a\times X^aY$	$X^A$	$X^a$ $X^a$	$X^AX^a$ (hija enferma)	$X^aX^a$ (hija sana) $Y$	$X^AY$ (hijo enfermo)	$X^aY$ (hijo sano)

Los cuatro casilleros son igualmente probables, así que cada uno tiene una probabilidad de $\dfrac{1}{4}$.

$P(\text{hija sana})=\dfrac{1}{2}\cdot\dfrac{1}{2}=\dfrac{1}{4}=25\ \%$

$P(\text{hijo sano})=\dfrac{1}{2}\cdot\dfrac{1}{2}=\dfrac{1}{4}=25\ \%$

La probabilidad es del 25 % en los dos casos. Conviene no confundirla con la probabilidad de que un descendiente esté sano sabiendo ya que es niña, que sería del 50 %: aquí el sexo todavía no está determinado y entra también en el cálculo.

$\textbf{c) ¿Qué tipo de biomolécula es un anticuerpo? ¿Qué monómeros forman esta biomolécula? Justifique que este fármaco no se une a ninguna otra biomolécula de los pacientes. (0,5 puntos)}$

Un anticuerpo, o inmunoglobulina, es una proteína; en este caso una inmunoglobulina de tipo IgG, formada por cuatro cadenas polipeptídicas —dos pesadas y dos ligeras— unidas por puentes disulfuro.

Los monómeros que la forman son los aminoácidos, unidos entre sí por enlaces peptídicos.

Que el burosumab no se una a ninguna otra biomolécula del paciente se explica por la especificidad de los anticuerpos. Cada anticuerpo tiene en sus extremos una región variable cuya conformación tridimensional encaja únicamente con un determinante antigénico o epítopo concreto, igual que una llave en una cerradura. Además el fármaco es monoclonal: procede de un solo clon de células y todas sus moléculas son idénticas, con la misma región variable, dirigida contra un único epítopo de la proteína FGF23. Ninguna otra biomolécula del organismo presenta esa forma, así que el anticuerpo no la reconoce, y de ahí que el tratamiento sea tan selectivo.

$\textbf{d) ¿Cuál de los dos grupos de pacientes es el grupo de control? ¿Por qué se debe incluir un grupo de control en los ensayos clínicos? Mencione dos variables que habría que controlar en este ensayo clínico. (0,5 puntos)}$

El grupo de control es el de los 32 pacientes que siguieron el tratamiento genérico tradicional, el preparado oral de fosfato y vitamina D. Es el grupo que no recibe el fármaco que se quiere evaluar y con el que se compara.

El grupo de control es imprescindible porque sin él no se puede saber si la mejoría se debe al fármaco. Los pacientes pueden mejorar por la evolución natural de la enfermedad, por el crecimiento, por el efecto placebo o por el simple hecho de estar siendo atendidos. Solo comparando dos grupos que se diferencien únicamente en el tratamiento se puede atribuir la diferencia observada al medicamento.

Dos variables que habría que controlar son la edad de los pacientes y la gravedad inicial del raquitismo, medida por ejemplo con la propia escala RGI-C: los dos grupos deben partir de valores equivalentes. También convendría igualar la duración del tratamiento, el sexo y la dieta, que influyen en la evolución del hueso.

$\textbf{e) ¿Cuál de los dos tratamientos es más efectivo contra el raquitismo? Justifique su respuesta con datos del gráfico. (0,5 puntos)}$

El tratamiento más efectivo es el burosumab.

Recordemos que la escala RGI-C va de $-3$ (raquitismo grave) a $+3$ (sin raquitismo) y que todos los pacientes partían de valores negativos, de modo que cuanto mayor sea la puntuación final, mejor ha ido el tratamiento.

Tratamiento	Semana 40	Semana 64 Burosumab	1,92	2,06 Fosfato y vitamina D	0,79	1,04

En las dos mediciones el burosumab prácticamente duplica la puntuación del tratamiento tradicional: 1,92 frente a 0,79 en la semana 40 y 2,06 frente a 1,04 en la semana 64. Además las barras de error de los dos grupos no se solapan en ningún momento, así que la diferencia no puede achacarse a la variabilidad entre pacientes.

Con el burosumab la puntuación media queda cerca de $+2$, es decir, con una mejoría sustancial del raquitismo, mientras que con fosfato y vitamina D apenas se supera el $+1$.