Las enfermedades mitocondriales son un conjunto heterogéneo de enfermedades hereditarias que alteran la función de las mitocondrias. Son enfermedades que pueden estar causadas por mutaciones en genes del ADN mitocondrial, los cuales codifican para la síntesis de los componentes localizados en la membrana mitocondrial. Estas mutaciones podrían afectar a cualquier órgano, siendo más sensibles aquellos tejidos con una alta demanda energética como los del músculo y corazón. [2 puntos]
a) Explique qué procesos metabólicos pueden verse alterados en los pacientes con este tipo de enfermedades. Enuncie dos características del ADN mitocondrial.
b) Muchos de los pacientes presentan elevados niveles de ácido láctico en sangre, ¿qué ruta metabólica provocará este aumento de niveles en sangre? Justifique su respuesta e indique qué productos se obtendrán de esta ruta. ¿Por qué cree que los pacientes también muestran debilidad muscular y cansancio extremo?
c) Explique cómo una mutación por sustitución en el gen que codifica una enzima puede alterar su actividad. ¿Cómo la terapia génica puede utilizarse para evitar que las mitocondrias vean alteradas su función debido a una mutación?
Si están alterados los componentes de la membrana mitocondrial interna, lo que falla son los procesos que en ella ocurren: la cadena de transporte electrónico y la fosforilación oxidativa, es decir, la síntesis de la mayor parte del ATP. Al no reoxidarse bien el NADH y el FADH
, se resienten también las rutas de la matriz que los generan, el ciclo de Krebs y la
-oxidación de los ácidos grasos, que se frenan por acumulación de coenzimas reducidos. En conjunto, la respiración celular queda comprometida y la célula depende mucho más de la glucólisis.
Dos características del ADN mitocondrial son que es una molécula circular, bicatenaria y desnuda, sin histonas, semejante a la de las bacterias (lo que apoya la teoría endosimbiótica), y que su herencia es exclusivamente materna, pues las mitocondrias del cigoto proceden del óvulo. Además está presente en muchas copias por célula y tiene una tasa de mutación más alta que el ADN nuclear.
La ruta responsable es la fermentación láctica, que ocurre en el citosol.
La justificación es que, al no funcionar la cadena respiratoria, el NADH producido en la glucólisis no puede reoxidarse en la mitocondria. Para que la glucólisis no se detenga, la célula reduce el ácido pirúvico a ácido láctico y regenera así el
; el lactato sobrante pasa a la sangre. Los productos de la ruta son, por tanto, el ácido láctico, el
regenerado y los 2 ATP netos de la glucólisis por cada glucosa.
La debilidad muscular y el cansancio extremo se explican por el balance energético: la fermentación rinde 2 ATP por glucosa frente a los unos 30-32 de la respiración aeróbica, de modo que los tejidos con mayor demanda —músculo esquelético y corazón— se quedan sin energía suficiente. A ello se añade la acidosis láctica, que baja el pH y dificulta el trabajo de las enzimas y la propia contracción muscular.
Una sustitución cambia una base por otra y, por tanto, un codón del ARNm. Si el nuevo codón codifica el mismo aminoácido, la mutación es silenciosa y no pasa nada, porque el código genético es degenerado. Si codifica otro aminoácido (mutación de sentido erróneo), la proteína cambia en ese punto: cuando el aminoácido sustituido está en el centro activo o es clave para el plegamiento, la enzima pierde afinidad por el sustrato o queda inactiva. Y si el codón nuevo es de parada (mutación sin sentido), la traducción se interrumpe y se obtiene una proteína truncada, casi siempre no funcional.
La terapia génica busca corregir la causa: introducir en las células del paciente una copia sana del gen mutado mediante un vector, habitualmente un virus modificado, o corregir directamente la mutación con herramientas de edición como CRISPR-Cas9. En el caso del ADN mitocondrial se trabaja además con estrategias específicas, como dirigir al interior de la mitocondria nucleasas que destruyan selectivamente las copias mutadas para que solo se repliquen las sanas, o la donación mitocondrial, en la que el núcleo del óvulo materno se transfiere a un óvulo donante con mitocondrias normales. Son técnicas aún en investigación y con implicaciones éticas que se discuten caso por caso.