Ejercicio resuelto de Biología · 2025

Lea detenidamente la información que se adjunta y luego conteste a las preguntas que se plantean.

Células «invisibles» para tratar los síntomas del Parkinson

Las células cerebrales humanas modificadas para evadir la detección por parte del sistema inmunológico han restaurado con éxito el control muscular en un modelo de rata con enfermedad de Parkinson. Los investigadores alteraron ocho genes en una línea de células madre humanas para aumentar su actividad, de modo que actuaran como una «capa de invisibilidad» inmunitaria. Luego, las células se diferenciaron en células nerviosas adecuadas para tratar la enfermedad de Parkinson. El estudio es un paso hacia el desarrollo de una línea celular «universal» que puede ser trasplantada a cualquier persona, para curar una serie de afecciones, desde la diabetes tipo 2 hasta la ceguera, sin la necesidad de medicamentos contra el rechazo.

Pavan et al. (2025). A cloaked human stem-cell-derived neural graft capable of functional integration and immune evasion in rodent models. Cell Stem Cell (in press) doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.008.

En este trabajo se han utilizado células madre pluripotentes como base para realizar sobre ellas las modificaciones que se detallan, pero:

a) ¿Qué son las células madre embrionarias? [0,5 puntos]

b) ¿Qué quiere decir que son pluripotentes? Y ¿el resto de las células de un organismo animal tienen características similares? [0,5 puntos]

c) ¿A qué se refiere la noticia cuando habla del rechazo? [0,5 puntos]

d) ¿Qué modificaciones cree que se habrían realizado en las células para evitar la detección por parte del sistema inmune? [0,5 puntos]

e) ¿Qué moléculas del sistema inmune podrían atacar estas células extrañas si no estuviesen modificadas? Explique brevemente su estructura. [0,5 puntos]

$\textbf{a) ¿Qué son las células madre embrionarias? [0,5 puntos]}$

Las células madre son células no diferenciadas que pueden dividirse indefinidamente manteniéndose como tales —autorrenovación— y diferenciarse en tipos celulares especializados.

Las embrionarias proceden de la masa celular interna del blastocisto, el embrión de unos cinco días. En el desarrollo normal darían origen a todos los tejidos del individuo, y cultivadas en el laboratorio conservan esa capacidad: se multiplican sin límite y, con los estímulos adecuados, se diferencian en cualquier tipo celular de las tres hojas embrionarias.

Su obtención plantea un problema ético, porque exige destruir el embrión. De ahí el interés de las células pluripotentes inducidas o iPS, obtenidas por Yamanaka reprogramando células adultas, que tienen propiedades semejantes sin ese inconveniente y pueden proceder del propio paciente.

$\textbf{b) ¿Qué quiere decir que son pluripotentes? Y ¿el resto de las células de un organismo animal tienen características similares? [0,5 puntos]}$

Pluripotente quiere decir que puede diferenciarse en cualquier tipo celular derivado de las tres hojas embrionarias —ectodermo, mesodermo y endodermo—, pero no en los anejos extraembrionarios, de modo que no puede por sí sola dar lugar a un individuo completo. Se distingue de totipotente, que sí puede —lo son el cigoto y las células de las primeras divisiones—, y de multipotente, que solo puede dar los tipos celulares de un linaje concreto, como las células madre hematopoyéticas de la médula ósea.

El resto de las células del organismo no tienen esas características. Las células somáticas diferenciadas son unipotentes o directamente incapaces de dividirse, como las neuronas o las fibras musculares esqueléticas. Sí existen en el adulto células madre multipotentes, en la médula ósea, en la epidermis, en las criptas intestinales o en el bulbo del folículo piloso, encargadas de renovar esos tejidos, pero su potencial es mucho más limitado.

Conviene señalar que la diferencia no está en el ADN: todas las células del organismo tienen el mismo genoma. Lo que cambia es qué genes se expresan, y ese patrón está fijado por marcas epigenéticas. La reprogramación de las iPS consiste precisamente en borrar esas marcas.

$\textbf{c) ¿A qué se refiere la noticia cuando habla del rechazo? [0,5 puntos]}$

Al rechazo del trasplante: la reacción del sistema inmunitario del receptor contra las células trasplantadas cuando las reconoce como extrañas.

El responsable de ese reconocimiento es el complejo mayor de histocompatibilidad, que en el ser humano se denomina sistema HLA. Sus proteínas se sitúan en la membrana de todas las células nucleadas y actúan como carné de identidad celular; son enormemente polimórficas, de modo que cada persona tiene una combinación distinta salvo entre gemelos univitelinos.

Cuando se trasplanta tejido de un donante, los linfocitos T del receptor reconocen esas moléculas HLA ajenas y desencadenan una respuesta inmunitaria celular: los linfocitos T citotóxicos destruyen las células injertadas y el trasplante fracasa. Por eso hoy hay que buscar donantes compatibles y administrar de por vida fármacos inmunosupresores, con el riesgo de infecciones y tumores que eso conlleva.

Lo que persigue el trabajo citado es evitarlo: una línea celular universal que no sea reconocida y que, por tanto, pueda trasplantarse a cualquier persona sin inmunosupresores.

$\textbf{d) ¿Qué modificaciones cree que se habrían realizado en las células para evitar la detección por parte del sistema inmune? [0,5 puntos]}$

Lo lógico es actuar sobre las moléculas que delatan a la célula como ajena y, a la vez, sobre las que la protegen de la respuesta innata.

Por un lado, suprimir o reducir la expresión de las moléculas HLA de clase I y de clase II, que son las que los linfocitos T reconocen como extrañas. Eso bastaría para esquivar a los linfocitos T citotóxicos y colaboradores.

Pero suprimirlas del todo tiene un efecto indeseado: las células NK están programadas para destruir precisamente a las células que no exhiben HLA de clase I, lo que se conoce como reconocimiento de lo propio ausente. De ahí que haga falta una segunda modificación: aumentar la expresión de moléculas que inhiban a las NK, como el HLA-E o el HLA-G, que son poco polimórficas y no delatan al donante.

Y por otro lado, sobreexpresar moléculas inmunosupresoras que frenen activamente la respuesta: ligandos de puntos de control como el PD-L1, el CD47 —que dice a los macrófagos «no me comas»— o inhibidores del sistema del complemento como el CD46 o el CD59. La combinación de estas tres estrategias es lo que el artículo describe como una capa de invisibilidad.

$\textbf{e) ¿Qué moléculas del sistema inmune podrían atacar estas células extrañas si no estuviesen modificadas? Explique brevemente su estructura. [0,5 puntos]}$

Las moléculas serían los anticuerpos o inmunoglobulinas, producidos por las células plasmáticas derivadas de los linfocitos B, y las proteínas del sistema del complemento que ellos activan.

Un anticuerpo es una glucoproteína con forma de Y formada por cuatro cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro: dos cadenas pesadas, largas e idénticas, y dos cadenas ligeras, más cortas y también idénticas.

Cada cadena tiene una región variable, en el extremo amino, cuya secuencia cambia de un anticuerpo a otro; la región variable de una pesada y una ligera forman el parátopo, el hueco que reconoce específicamente al epítopo del antígeno. Como hay dos brazos, cada anticuerpo tiene dos parátopos idénticos y es bivalente.

El resto de las cadenas constituye la región constante, prácticamente igual en todos los anticuerpos de una misma clase, que determina esa clase —IgG, IgM, IgA, IgD, IgE— y su función efectora. Por su forma, la molécula se divide en dos fragmentos Fab, los brazos, que se unen al antígeno, y un fragmento Fc, el tronco, que reconocen los macrófagos y los neutrófilos y que activa el complemento.

Al unirse a los antígenos de superficie de las células trasplantadas, los anticuerpos las marcan para su destrucción por opsonización, por citotoxicidad mediada por células o por la formación del complejo de ataque a la membrana del complemento.