Ejercicio resuelto de Genética mendeliana · Biología · 2020

En noviembre de 2019 la revista Nature Medicine publicó un estudio sobre la enfermedad de Alzheimer que se había hecho en la región de Antioquia (Colombia). Este país es uno de los lugares del mundo donde hay más prevalencia de alzhéimer de causa genética.

En esta zona, 1 200 personas de 25 familias presentan una mutación en el gen que codifica la proteína presenilina 1 (PSEN1). Esta mutación, en heterocigosis, provoca alzhéimer a edades tempranas (hacia los cuarenta años).
En el estudio también encontraron que la mutación APOE3ch de otro gen (APOE3) evita o retarda el desarrollo del alzhéimer a edades tempranas, pero esto solo se produce cuando la mutación está en homocigosis.

1. Según esta información, ¿qué tipo de herencia (dominante o recesiva) presenta cada una de estas dos mutaciones? Vuelva a escribir la parte del texto donde se explica y justifíquelo. [1 punto]

Mutación en el gen PSEN1 que predispone a tener alzhéimer	Mutación que afecta al gen APOE3 y que protege contra el alzhéimer Tipo de herencia: Dominante □ / Recesiva □	Tipo de herencia: Dominante □ / Recesiva □ Parte del texto donde se explica:	Parte del texto donde se explica: Justificación:	Justificación:

2. En este grupo de 25 familias encontraron el caso de una mujer, María Camila, que, a pesar de tener la mutación PSEN1 en uno de los dos cromosomas homólogos, no desarrolló la enfermedad. Los investigadores comprobaron que tenía la mutación APOE3ch en homocigosis. En este mismo grupo también encontraron cuatro personas con una sola copia de la mutación APOE3ch, lo cual no les había frenado el desarrollo de la enfermedad.
Si María Camila, que tiene estas dos mutaciones, hubiese tenido un descendiente con un hombre heterocigótico para los dos genes, ¿qué probabilidad tendría su hijo o hija de no tener alzhéimer a edades tempranas? Indique la simbología que utiliza, los genotipos de los progenitores, el cruce y la proporción de genotipos y fenotipos posibles. [1 punto]

Simbología: Genotipo de la mujer: — Genotipo del hombre: Cruce:

Genotipos	Fenotipos	Proporción

Probabilidad que tendría su hijo o hija de no tener alzhéimer a edades tempranas:

$\textbf{1. Según esta información, ¿qué tipo de herencia (dominante o recesiva) presenta cada una de estas dos mutaciones? (1 punto)}$

	Mutación en el gen PSEN1 que predispone a tener alzhéimer	Mutación que afecta al gen APOE3 y que protege contra el alzhéimer Tipo de herencia	Dominante	Recesiva Parte del texto donde se explica	«Esta mutación, en heterocigosis, provoca alzhéimer a edades tempranas.»	«Esto solo se produce cuando la mutación está en homocigosis.» Justificación	Porque basta con una sola copia del alelo mutado para que el carácter se manifieste. Un individuo heterocigótico tiene también el alelo normal, que produce presenilina 1 funcional; si el alelo mutado fuera recesivo quedaría enmascarado por él y la persona no desarrollaría la enfermedad. Que se manifieste en heterocigosis es, por definición, ser dominante.	Porque el efecto protector solo aparece cuando el individuo lleva las dos copias del alelo mutado. En heterocigosis, el alelo APOE3 normal enmascara al mutado y la protección no se produce. Que un alelo solo se exprese en homocigosis es, por definición, ser recesivo. El texto lo confirma más adelante con un dato experimental: las cuatro personas que tenían una sola copia de APOE3ch no vieron frenado el desarrollo de la enfermedad.

$\textbf{2. Si María Camila, que tiene estas dos mutaciones, hubiese tenido un descendiente con un hombre heterocigótico para los dos genes, ¿qué probabilidad tendría su hijo o hija de no tener alzhéimer a edades tempranas? (1 punto)}$

Cuestión	Respuesta Simbología	Gen PSEN1: $P$ es el alelo mutado, dominante, que predispone al alzhéimer temprano; $p$ es el alelo normal, recesivo. Gen APOE3: $A$ es el alelo normal, dominante; $a$ es el alelo APOE3ch mutado, recesivo, que protege solo en homocigosis. Los dos genes están en cromosomas distintos, de modo que se heredan de forma independiente. Genotipo de la mujer	$Pp\,aa$. Es $Pp$ porque el texto dice que tiene la mutación PSEN1 en uno de los dos cromosomas homólogos, es decir, en heterocigosis; y es $aa$ porque tiene la mutación APOE3ch en homocigosis, que es lo que la protegió y explica que no desarrollara la enfermedad pese a llevar $P$. Genotipo del hombre	$Pp\,Aa$, heterocigótico para los dos genes, tal como indica el enunciado. Cruce	$Pp\,aa \times Pp\,Aa$. Al ser independientes, conviene resolver cada gen por separado y combinar después. Del cruce $Pp \times Pp$ salen $\frac{1}{4}\,PP$, $\frac{1}{2}\,Pp$ y $\frac{1}{4}\,pp$, es decir, $\frac{3}{4}$ con al menos un alelo $P$ y $\frac{1}{4}$ sin ninguno. Del cruce $aa \times Aa$ salen $\frac{1}{2}\,Aa$ y $\frac{1}{2}\,aa$. Multiplicando las probabilidades de cada gen se obtienen las cuatro clases de la tabla siguiente.

Genotipos	Fenotipos	Proporción $P\_\ Aa$	Desarrolla alzhéimer a edad temprana: lleva la mutación PSEN1 y no está protegido, porque solo tiene una copia de APOE3ch	$\frac{3}{4}\cdot\frac{1}{2} = \frac{3}{8}$ $P\_\ aa$	No desarrolla alzhéimer a edad temprana: lleva la mutación PSEN1, pero la protección de APOE3ch en homocigosis lo evita o lo retarda. Es el caso de María Camila	$\frac{3}{4}\cdot\frac{1}{2} = \frac{3}{8}$ $pp\ Aa$	No desarrolla alzhéimer a edad temprana: no lleva la mutación PSEN1, de modo que no está predispuesto	$\frac{1}{4}\cdot\frac{1}{2} = \frac{1}{8}$ $pp\ aa$	No desarrolla alzhéimer a edad temprana: ni está predispuesto ni lo necesitaría, porque además está protegido	$\frac{1}{4}\cdot\frac{1}{2} = \frac{1}{8}$

Cuestión	Respuesta Probabilidad que tendría su hijo o hija de no tener alzhéimer a edades tempranas	Se suman las tres clases que no desarrollan la enfermedad: $\frac{3}{8} + \frac{1}{8} + \frac{1}{8} = \frac{5}{8} = 0{,}625 = 62{,}5\,\%$. La probabilidad complementaria, la de desarrollarlo, es $\frac{3}{8} = 37{,}5\,\%$.

Merece la pena notar lo que este resultado enseña. Sin la mutación protectora, un hijo de dos progenitores heterocigóticos para PSEN1 tendría un $75\,\%$ de probabilidad de desarrollar la enfermedad. La presencia de APOE3ch en la madre, en homocigosis, reduce ese riesgo casi a la mitad, hasta el $37{,}5\,\%$, aunque no lo anula, porque solo la mitad de los descendientes heredará las dos copias necesarias para estar protegido. Es un ejemplo claro de interacción génica: el fenotipo no depende de un gen aislado, sino de la combinación de dos, y el efecto de uno solo se manifiesta en función de lo que ocurra en el otro.