Ejercicio resuelto de Inmunidad innata y adaptativa · Biología

En la respuesta específica contra células tumorales (o cancerosas) están involucradas unas células llamadas linfocitos T citotóxicos (Tc).

1. El esquema siguiente muestra el proceso que tiene lugar cuando una célula tumoral presenta antígenos tumorales al sistema inmunitario. [1 punto]

a) Rellene la tabla con el nombre de las células y las moléculas involucradas, y que en el esquema aparecen señaladas con números. Escójalas entre las siguientes:
Complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC-1), complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC-2), perforina, histamina, célula plasmática, linfocito T citotóxico, linfocito B, antígeno, anticuerpo, célula tumoral.

Células	Células: nombre	Moléculas	Moléculas: nombre 1		3	2		4

b) Explique el mecanismo de acción contra una célula tumoral, que se muestra en el esquema anterior. En la explicación debe aparecer el nombre de todas las células y las moléculas que ha escrito en la tabla anterior.

2. Una de las terapias más innovadoras en el tratamiento contra algunos cánceres es la que se conoce como inmunoterapia basada en células CAR-T (chimeric antigen receptor-T cells). Consiste en crear una molécula nueva (la proteína quimérica CAR) formada por la unión de una parte del complejo TCR (receptor del linfocito T citotóxico) y de una parte de los anticuerpos específicos contra un antígeno tumoral concreto.

El procedimiento es el siguiente:
Paso 1: Se extraen linfocitos T citotóxicos del paciente.
Paso 2: Se modifican genéticamente in vitro, utilizando como vector un virus modificado portador del gen que codifica la proteína CAR.
Paso 3: Se seleccionan los linfocitos Tc que expresen la proteína CAR en su membrana y se reintroducen en la sangre del paciente. Estos linfocitos Tc reconocerán los antígenos de la célula tumoral y la destruirán.

Fuente: Lekha MIKKILINENI et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. (2020).
La quimioterapia clásica consiste en administrar fármacos que interfieren en el proceso de división celular. Explique qué ventaja tiene el tratamiento con células CAR-T respecto a la quimioterapia clásica. Justifíquelo contextualizándolo en el mecanismo de actuación de la proteína CAR. [1 punto]

Ventaja: Justificación:

$\textbf{1. El esquema siguiente muestra el proceso que tiene lugar cuando una célula tumoral presenta antígenos tumorales al sistema inmunitario. (1 punto)}$

$\textbf{a) Rellene la tabla con el nombre de las células y las moléculas involucradas, y que en el esquema aparecen señaladas con números.}$

Células	Células: nombre	Moléculas	Moléculas: nombre 1	Linfocito T citotóxico. Es la célula pequeña de la parte superior, la que lleva el receptor TCR y la que al final se separa intacta después de haber actuado.	3	Complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC-1). Es la molécula de la membrana de la célula tumoral que sujeta y exhibe el antígeno, y a la que se acopla el TCR del linfocito. Está en la membrana de todas las células nucleadas del organismo. 2	Célula tumoral. Es la célula grande de la parte inferior, la que presenta los antígenos y la que acaba destruida y fragmentada a la derecha del esquema.	4	Perforina. Son las moléculas que el linfocito libera y que se ven acumulándose sobre la membrana de la célula tumoral, donde se ensamblan y abren los poros que el esquema señala.

Quedan descartadas las demás opciones de la lista: el complejo mayor de histocompatibilidad II solo lo exhiben las células presentadoras de antígeno profesionales, no cualquier célula del cuerpo; la histamina es un mediador de la inflamación, ajeno a este proceso; y el linfocito B, la célula plasmática y los anticuerpos pertenecen a la respuesta humoral, mientras que el esquema muestra la respuesta celular.

$\textbf{b) Explique el mecanismo de acción contra una célula tumoral, que se muestra en el esquema anterior.}$

El proceso que representa el esquema es la respuesta inmunitaria celular contra una célula propia alterada, y se desarrolla en cuatro pasos.

El primero es la presentación del antígeno. La célula tumoral, como toda célula nucleada del organismo, exhibe en su membrana moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad I. Estas moléculas actúan como una bandeja en la que la célula muestra al exterior fragmentos de las proteínas que fabrica en su interior. Como la célula tumoral produce proteínas anómalas, entre esos fragmentos hay antígenos tumorales, es decir, antígenos que no aparecen en las células sanas.

El segundo es el reconocimiento. El linfocito T citotóxico recorre el organismo y va comprobando ese escaparate célula por célula. Su receptor de membrana, el TCR, reconoce específicamente el conjunto formado por el antígeno tumoral y el complejo mayor de histocompatibilidad I, y solo entonces se une a él. Esa doble exigencia, el antígeno y la molécula presentadora, es lo que garantiza que el linfocito ataque únicamente a las células propias que están alteradas y no a las sanas ni a nada que circule libre.

El tercero es la agresión. Unido a la célula diana, el linfocito T citotóxico vierte sobre ella el contenido de sus gránulos y libera perforinas. Estas moléculas se insertan en la membrana plasmática de la célula tumoral y se ensamblan formando cilindros que la atraviesan: son los poros que el esquema señala. Junto con ellas se liberan granzimas, que entran por esos poros.

El cuarto es la muerte de la célula tumoral. A través de los poros entran agua e iones sin control, la célula pierde su medio interno y se hincha; y las granzimas desencadenan además la apoptosis, es decir, el programa de muerte celular. La célula acaba fragmentándose, tal como muestra el esquema a la derecha.

El linfocito T citotóxico, en cambio, se separa intacto, como indica la flecha que lo aparta, y puede repetir el proceso sobre otras células tumorales que presenten el mismo antígeno.

$\textbf{2. Explique qué ventaja tiene el tratamiento con células CAR-T respecto a la quimioterapia clásica. Justifíquelo contextualizándolo en el mecanismo de actuación de la proteína CAR. (1 punto)}$

Cuestión	Respuesta Ventaja	Que es un tratamiento específico: destruye selectivamente las células tumorales y respeta las sanas, mientras que la quimioterapia clásica actúa sobre cualquier célula que se esté dividiendo y por eso daña también tejidos sanos. Justificación	La quimioterapia clásica no distingue tumor de tejido sano: administra fármacos que interfieren en la división celular, de modo que afectan a toda célula que se divida deprisa. Las tumorales lo hacen, y por eso el tratamiento funciona; pero también lo hacen las de la médula ósea, las del folículo piloso y las del epitelio digestivo, y de ahí los efectos secundarios característicos, la anemia y la inmunodepresión, la caída del cabello y los trastornos digestivos. El criterio con el que actúa es dividirse deprisa, y ese criterio no es exclusivo del tumor. El tratamiento con células CAR-T actúa con un criterio completamente distinto, que es el reconocimiento antigénico. La proteína CAR es quimérica: una de sus partes procede del complejo TCR del linfocito T citotóxico, que es la que transmite la señal al interior de la célula y desencadena la respuesta citotóxica; y la otra procede de un anticuerpo específico contra un antígeno tumoral concreto, que es la que reconoce la diana. El linfocito modificado se une, por tanto, solo a las células que llevan ese antígeno en su superficie, y solo sobre ellas libera perforinas y granzimas. Una célula sana, que no lo tiene, no es reconocida y no resulta atacada, se esté dividiendo o no. A esta ventaja se añaden otras dos que derivan del mismo mecanismo. Al reconocer el antígeno mediante la parte del anticuerpo, y no mediante el TCR completo, la célula CAR-T no necesita que el antígeno le sea presentado por el complejo mayor de histocompatibilidad I, con lo que sortea una de las estrategias con las que los tumores escapan del sistema inmunitario, que es dejar de exhibirlo. Y al tratarse de linfocitos del propio paciente, se multiplican y permanecen en su sangre, de modo que el efecto se mantiene en el tiempo y actúa también sobre las células tumorales que hayan podido dispersarse.