Ejercicio resuelto de Virus · Biología · Cataluña · 2022

En 1665 se produjo una epidemia de peste bubónica en Inglaterra, conocida como la gran peste de Londres, que se transmitía por contacto directo. En un pueblo llamado Eyam quedaron muy pocos supervivientes. En 2015 se hizo un estudio para buscar factores genéticos relacionados con la supervivencia de aquella peste. Se vio que los habitantes actuales de Eyam tienen, en un porcentaje muy alto, una mutación en el gen CCR5, situado en el cromosoma 3, conocida como Delta 32, que los haría resistentes a la bacteria que causa la peste (Yersinia pestis).

Cementerio de Eyam. Fuente: https://commons.wikimedia.org (fotografía de Dave Pape).

1. Responda a las cuestiones siguientes: [1 punto]
a) Los registros escritos que se conservan en Eyam indican que solo sobrevivieron 83 personas. Muchos de estos supervivientes habían tenido un contacto estrecho con los apestados y, aun así, no se contagiaron. Sabemos que la inmigración en este pueblo ha sido prácticamente nula a lo largo de los siglos. Explique, desde el punto de vista evolutivo, por qué Eyam es un candidato más adecuado para hacer este estudio que una gran ciudad como Londres, donde siempre ha habido mucha inmigración. Justifique la respuesta.
b) La hipótesis más aceptada es que en los individuos homocigotos para el alelo Delta 32 la protección es total y en los heterocigotos es parcial. Entre los que morían de peste, los que no tenían ningún alelo mutado morían al poco, mientras que en los heterocigotos la progresión de la enfermedad era bastante más lenta, aunque también acababan muriendo.
Según los registros encontrados en Eyam, Elizabeth Hancock nunca sufrió la peste, pero su familia sí. Su marido murió enseguida y los hijos vivieron un poco más, pero acabaron muriendo. Justifique qué relación tienen los alelos de este gen y escriba qué genotipos deberían tener los miembros de la familia Hancock, utilizando la simbología adecuada.

Relación entre los alelos: — Justificación: Simbología: Genotipos. Madre: — Padre: — Hijos:

2. En la investigación se descubrió que esta mutación también protege contra el VIH, el virus causante del sida. El gen CCR5 codifica una proteína de membrana que permite la entrada del agente infeccioso en los linfocitos T. La mutación CCR5 Delta 32 genera un receptor de membrana que no sirve de punto de anclaje para el VIH. [1 punto]

Fuente: Imagen adaptada a partir de A. PAZ MARTÍNEZ. «El paciente de Berlín» [en línea].
a) En 2008 un enfermo de sida se curó definitivamente (resultó VIH negativo) después de recibir un trasplante de médula ósea. Las células madre que le trasplantaron provenían de un donante que tenía dos copias de la mutación CCR5 Delta 32. Justifique por qué ya no se detectaba VIH en la sangre del paciente que recibió el trasplante.
b) Antes del trasplante, este enfermo tomaba un inhibidor de la transcriptasa inversa. Explique brevemente por qué este tratamiento puede ser efectivo en los enfermos de sida.

$\textbf{1. Responda a las cuestiones siguientes: (1 punto)}$

$\textbf{a) Explique, desde el punto de vista evolutivo, por qué Eyam es un candidato más adecuado para hacer este estudio que una gran ciudad como Londres, donde siempre ha habido mucha inmigración. Justifique la respuesta.}$

Porque en Eyam se dan a la vez las dos condiciones que hacen que la huella de una selección antigua siga siendo legible hoy: una selección extraordinariamente intensa y un aislamiento posterior completo.

La primera es la epidemia misma. La peste actuó como un agente selectivo brutal: de todo el pueblo sobrevivieron solo $83$ personas. Y esos supervivientes no fueron una muestra al azar de la población de partida, como demuestra el hecho de que muchos hubieran tenido contacto estrecho con los enfermos sin contagiarse: llevaban en frecuencia alta el alelo Delta 32 que los protegía, mientras que los que no lo llevaban morían. En una sola generación la composición genética de la población cambió de forma drástica, en lo que constituye un cuello de botella seguido de un efecto fundador.

La segunda condición es la que hace posible el estudio trescientos cincuenta años después. Al no haber habido prácticamente inmigración a lo largo de los siglos, los habitantes actuales de Eyam descienden casi exclusivamente de aquellos $83$ supervivientes y han heredado sus frecuencias alélicas. La señal que dejó la selección de 1665 se ha conservado y se puede medir directamente.

En Londres ocurre lo contrario, y por eso no serviría. La ciudad ha recibido inmigración constante durante siglos, de modo que el flujo genético ha ido aportando alelos de poblaciones que nunca pasaron por aquella epidemia. Ese flujo diluye la señal hasta hacerla indistinguible: la frecuencia actual de Delta 32 en Londres no informaría de lo que la peste seleccionó, sino de la mezcla posterior. El flujo genético es, precisamente, uno de los factores que se oponen a que las diferencias entre poblaciones se mantengan.

$\textbf{b) Justifique qué relación tienen los alelos de este gen y escriba qué genotipos deberían tener los miembros de la familia Hancock, utilizando la simbología adecuada.}$

Cuestión	Respuesta Relación entre los alelos	Herencia intermedia, también llamada dominancia incompleta. Justificación	Los tres genotipos posibles dan tres fenotipos distintos, y el del heterocigótico queda a medio camino entre los dos homocigóticos. Quien lleva dos copias de Delta 32 está totalmente protegido y no enferma; quien no lleva ninguna muere enseguida; y quien lleva una sola enferma, pero la enfermedad le progresa mucho más despacio. Ese fenotipo intermedio es la definición de la herencia intermedia. Si Delta 32 fuera dominante, el heterocigótico estaría tan protegido como el homocigótico; si fuera recesivo, moriría tan deprisa como quien no lo lleva. Ni una cosa ni la otra ocurre. Simbología	$C^{\Delta}$: alelo Delta 32, mutado. $C^{+}$: alelo CCR5 normal. Los dos se escriben con la misma letra y distinto superíndice, que es la notación habitual cuando ninguno domina sobre el otro. Genotipos. Madre	$C^{\Delta}C^{\Delta}$. Elizabeth Hancock nunca sufrió la peste pese a convivir con enfermos y enterrarlos, de modo que su protección era total: homocigótica para Delta 32. Genotipos. Padre	$C^{+}C^{+}$. Su marido murió enseguida, que es lo que el enunciado describe para quienes no tenían ningún alelo mutado: homocigótico normal. Genotipos. Hijos	$C^{\Delta}C^{+}$, todos ellos. Del cruce $C^{\Delta}C^{\Delta} \times C^{+}C^{+}$ solo pueden salir heterocigóticos, porque la madre únicamente puede aportar $C^{\Delta}$ y el padre únicamente $C^{+}$. Y eso concuerda exactamente con lo que cuentan los registros: los hijos vivieron algo más que el padre, con una progresión más lenta, pero acabaron muriendo.

La coherencia entre el genotipo deducido y la historia clínica de cada miembro de la familia es lo que da fuerza al razonamiento: no hay ninguna otra combinación de genotipos compatible a la vez con el cruce y con lo que se sabe de cada uno.

$\textbf{2. En la investigación se descubrió que esta mutación también protege contra el VIH, el virus causante del sida. (1 punto)}$

$\textbf{a) Justifique por qué ya no se detectaba VIH en la sangre del paciente que recibió el trasplante.}$

Porque el virus se quedó sin puerta de entrada y, siendo un parásito intracelular obligado, sin células donde replicarse.

El VIH infecta los linfocitos T colaboradores en dos pasos: primero se une por su glucoproteína de envoltura al receptor CD4 y, a continuación, necesita anclarse al correceptor CCR5, que es lo que permite que su envoltura se fusione con la membrana de la célula y que el contenido del virión entre en el citoplasma. La mutación Delta 32 produce un CCR5 anómalo que no sirve de punto de anclaje, tal como muestra el esquema: sin esa segunda unión no hay fusión y no hay infección.

El trasplante de médula ósea sustituye por completo el sistema hematopoyético. Después de destruir la médula propia del paciente, todas sus células sanguíneas pasan a proceder de las células madre del donante, que era homocigótico para Delta 32; los linfocitos T que el paciente fabrica desde entonces llevan, por tanto, el receptor mutado. El virus se encuentra con un organismo entero en el que ya no puede entrar en ninguna célula diana.

A partir de ahí la carga viral cae por sí sola: los linfocitos infectados que quedaban fueron eliminados por el tratamiento previo al trasplante y por el propio sistema inmunitario, los viriones libres tienen una vida media de horas y no se producen nuevos, porque un virus no puede multiplicarse fuera de una célula. Sin reservorio y sin replicación, el VIH deja de ser detectable en sangre.

$\textbf{b) Explique brevemente por qué este tratamiento puede ser efectivo en los enfermos de sida.}$

Porque bloquea un paso del ciclo vírico que es imprescindible y que además es exclusivo del virus.

El VIH es un retrovirus: su material genético es RNA, pero para que la célula lo exprese y para que pueda integrarse en el genoma del hospedador tiene que estar en forma de DNA. Esa conversión la realiza la transcriptasa inversa, una DNA polimerasa dependiente de RNA que el virus lleva dentro del virión. Al inhibirla, el RNA vírico no se copia a DNA, no se forma el provirus, no se transcriben ni se traducen las proteínas víricas y no se ensamblan nuevos viriones: el ciclo se corta en su primer paso dentro de la célula.

El tratamiento es además bastante selectivo, y esa es la razón de su utilidad clínica. Las células humanas no tienen ningún enzima equivalente, de modo que el fármaco actúa sobre una diana que solo posee el virus y apenas interfiere con el metabolismo del paciente.

Conviene precisar que no es curativo. No elimina los provirus ya integrados en el DNA de las células infectadas, que quedan como reservorio latente; solo impide que se generen infecciones nuevas. Por eso la carga viral se mantiene baja mientras dura el tratamiento y vuelve a subir si se interrumpe, y por eso el caso del paciente del apartado anterior fue excepcional: allí sí se sustituyó la población celular entera.