Ejercicio resuelto de Genética mendeliana · Biología · 2023

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular grave que afecta a las neuronas motoras de la médula espinal. En sus formas más graves, los individuos afectados mueren antes de nacer o durante los dos primeros años de vida. La AME es causada por una deleción del gen SMN1, situado en el cromosoma 5.

1. El árbol genealógico de abajo corresponde a una familia en la cual hay dos casos de AME. Aunque no están representados en el árbol, ninguno de los abuelos de los individuos afectados padecía esta enfermedad. Anote en la tabla de abajo qué tipo de herencia (dominante o recesiva, autosómica o ligada al sexo) tiene la AME. A continuación, justifique la respuesta y escriba la simbología y el genotipo de los individuos indicados. [1 punto]

Tipo de herencia (dominante o recesiva) de la AME: — Justificación: Tipo de herencia (autosómica o ligada al sexo) de la AME: — Justificación: Simbología: Genotipo del individuo I-3: Genotipo del individuo I-4:

2. La frecuencia de individuos sanos portadores de la mutación del gen SMN1 (causante de la AME) es relativamente elevada en el conjunto de la población (1 individuo de cada 54). [1 punto]
a) En un instituto de la Cataluña Central hay 1 188 alumnos. ¿Cuántos alumnos podemos esperar que sean portadores de esta mutación? Indique los cálculos que ha hecho para obtener la respuesta.
b) Una pareja sana no conoce su genotipo en relación con el gen SMN1. ¿Qué probabilidad tienen los miembros de esta pareja de ser los dos portadores de la mutación causante de la AME?

3. En 2019 se aprobó un medicamento llamado Zolgensma, que consiste en una terapia génica para la AME. Una única inyección intravenosa, que contiene el adenovirus modificado AAV9 con el gen SMN1 sano, se convirtió, en enero de 2021, en el medicamento más caro del mundo (2,1 millones de dólares por dosis).
En una revista de divulgación científica se publicó una noticia a raíz de la polémica que comportó el precio de este medicamento. El texto siguiente corresponde a la parte de esta noticia donde se explica en qué consiste una terapia génica y uno de sus inconvenientes, pero contiene cuatro errores. Escriba en la tabla de abajo tres de los errores y corríjalos. [1 punto]
«Para preparar Zolgensma, primeramente se ha de cortar el gen SMN1 sano con unos enzimas llamados ligasas. Posteriormente, este gen se ha de unir a la superficie de la cápside de adenovirus modificado AAV9. Estos virus, modificados para que no puedan replicarse, consiguen penetrar en las neuronas motoras y aportar copias del gen SMN1 sano.
Zolgensma es más efectivo si se administra a recién nacidos que ya tienen síntomas graves de la enfermedad. Uno de los inconvenientes detectados en los ensayos clínicos es la presencia de anticuerpos contra los adenovirus AAV9. Estos anticuerpos provenían de la lactancia de los niños. Este tipo de inmunidad artificial y pasiva neutraliza el virus y el medicamento deviene ineficiente.»

Error (copie el fragmento del texto donde se encuentra)	Corrección

$\textbf{1. Anote en la tabla de abajo qué tipo de herencia (dominante o recesiva, autosómica o ligada al sexo) tiene la AME. A continuación, justifique la respuesta y escriba la simbología y el genotipo de los individuos indicados. (1 punto)}$

Cuestión	Respuesta Tipo de herencia (dominante o recesiva) de la AME	Recesiva. Los individuos I-2 y I-3 no padecen la enfermedad y, sin embargo, sus dos hijos, II-1 y II-2, sí. Si el alelo fuera dominante, todo el que lo llevara lo manifestaría, y ninguno de los dos hijos podría estar enfermo sin que lo estuviera al menos uno de sus progenitores. La única explicación posible es que los dos padres sean heterocigóticos portadores y que el alelo solo se exprese cuando está en homocigosis. El enunciado añade además que ninguno de los abuelos padecía la enfermedad, lo que refuerza que el alelo puede transmitirse durante generaciones sin manifestarse. Tipo de herencia (autosómica o ligada al sexo) de la AME	Autosómica. El dato directo lo da el propio enunciado: el gen SMN1 está en el cromosoma 5, que es un autosoma. El árbol lo confirma: II-1 es una mujer afectada, de genotipo homocigótico recesivo, y por tanto tendría que haber recibido un alelo mutado de cada progenitor. Si el gen estuviera ligado al cromosoma X, uno de esos alelos vendría del único cromosoma X de su padre, I-2, que sería entonces hemicigótico para el alelo mutado y estaría enfermo. Como I-2 está sano, el gen no puede ir ligado al sexo. Simbología	$A$: alelo normal, dominante, que codifica una proteína SMN funcional. $a$: alelo mutado por deleción del gen SMN1, recesivo. Los individuos sanos son $AA$ o $Aa$, y los afectados, $aa$. Genotipo del individuo I-3	$Aa$, heterocigótica portadora. Está sana, de modo que no puede ser $aa$, pero tiene dos hijos afectados, $aa$, a cada uno de los cuales ha tenido que transmitir un alelo $a$; necesariamente lo lleva. Genotipo del individuo I-4	$AA$ o $Aa$: no puede determinarse con los datos del árbol. Es un varón sano, con lo que queda descartado el genotipo $aa$, pero no es progenitor de ninguno de los individuos afectados y ningún descendiente suyo aparece en el árbol. Solo se sabe que es hermano de I-3, que sí es portadora, de modo que al menos uno de sus padres lo era y él pudo heredar o no ese alelo.

$\textbf{2. La frecuencia de individuos sanos portadores de la mutación del gen SMN1 (causante de la AME) es relativamente elevada en el conjunto de la población (1 individuo de cada 54). (1 punto)}$

$\textbf{a) En un instituto de la Cataluña Central hay 1 188 alumnos. ¿Cuántos alumnos podemos esperar que sean portadores de esta mutación? Indique los cálculos que ha hecho para obtener la respuesta.}$

Si es portador uno de cada cincuenta y cuatro individuos, basta dividir el número de alumnos entre esa cifra:

$\dfrac{1\,188}{54} = 22$

Cabe esperar, por tanto, unos $22$ alumnos portadores de la mutación. Conviene precisar que se trata de un valor esperado, calculado a partir de una frecuencia poblacional: el número real puede diferir por azar, y solo tiende a coincidir con lo previsto cuando la muestra es grande.

$\textbf{b) Una pareja sana no conoce su genotipo en relación con el gen SMN1. ¿Qué probabilidad tienen los miembros de esta pareja de ser los dos portadores de la mutación causante de la AME?}$

Que un individuo tomado al azar de la población sea portador tiene una probabilidad de $\frac{1}{54}$. Que lo sean los dos miembros de la pareja son dos sucesos independientes, porque el genotipo de uno no condiciona el del otro, y por tanto se multiplican sus probabilidades:

$P = \dfrac{1}{54}\cdot\dfrac{1}{54} = \dfrac{1}{2\,916}$

$P = 3{,}43\cdot 10^{-4} = 0{,}034\,\%$

Es decir, aproximadamente una pareja de cada tres mil. Esa cifra es la razón de que la enfermedad, pese a haber tantos portadores, sea poco frecuente: aun siendo los dos portadores, solo una cuarta parte de sus hijos sería $aa$, con lo que la probabilidad de que nazca un niño afectado baja a $\frac{1}{2\,916}\cdot\frac{1}{4} = \frac{1}{11\,664}$.

$\textbf{3. Escriba en la tabla de abajo tres de los errores y corríjalos. (1 punto)}$

Error (copie el fragmento del texto donde se encuentra)	Corrección «primeramente se ha de cortar el gen SMN1 sano con unos enzimas llamados ligasas»	Los enzimas que cortan el DNA por secuencias diana concretas son los enzimas de restricción, que son endonucleasas. Las ligasas hacen justo lo contrario: unen covalentemente dos fragmentos de DNA formando enlaces fosfodiéster, y por eso intervienen después, cuando el gen ya cortado se une al material genético del vector. «este gen se ha de unir a la superficie de la cápside de adenovirus modificado AAV9»	El gen no se pega por fuera del virus: se introduce dentro de la partícula vírica, formando parte de su material genético, con el que constituye una molécula de DNA recombinante. Solo así el virus puede inyectarlo en el interior de la neurona motora al infectarla, que es todo el sentido de usarlo como vector. «Zolgensma es más efectivo si se administra a recién nacidos que ya tienen síntomas graves de la enfermedad»	Es al revés: el medicamento es tanto más eficaz cuanto antes se administra, preferiblemente antes de que aparezcan los síntomas. La terapia génica aporta el gen sano a las neuronas motoras que aún viven, pero no puede recuperar las que ya han muerto; frena la progresión de la enfermedad, no revierte el daño ya causado.

El texto contiene un cuarto error, en la frase «Este tipo de inmunidad artificial y pasiva neutraliza el virus». La inmunidad que un niño adquiere a través de la lactancia es efectivamente pasiva, porque recibe anticuerpos ya fabricados por la madre, pero es natural y no artificial: llega por una vía fisiológica y no por una intervención médica. Artificial sería la que se consigue inyectando un suero.