Ejercicio resuelto de Genética mendeliana · Biología · 2024

La alfa-hexosaminidasa es el enzima encargado de degradar el gangliósido GM2 (un tipo de glúcido) en los lisosomas. Esta degradación es especialmente importante en las neuronas. La alfa-hexosaminidasa está codificada por el gen HEXA, localizado en el cromosoma 15.

1. Si la alfa-hexosaminidasa no funciona, el gangliósido GM2 no se degrada y empieza a acumularse en los lisosomas, que a la larga se hinchan y acaban por matar la neurona. Esto es lo que sucede en la enfermedad de Tay-Sachs, una grave alteración del sistema nervioso debida a un alelo recesivo t que codifica una alfa-hexosaminidasa no funcional. Los recién nacidos con Tay-Sachs empiezan a sufrir muerte neuronal con pocos meses de edad y progresivamente van perdiendo visión, audición y control de movimientos, hasta que mueren alrededor de los tres años.
Una pareja sana tiene un hijo sano y un hijo afectado de Tay-Sachs. Complete la tabla siguiente: [1 punto]

Genotipo del padre: Genotipo de la madre: Genotipos de los gametos del padre: Genotipos de los gametos de la madre: Genotipo del hijo enfermo: Probabilidad de que la pareja tenga otro hijo enfermo (indique los cálculos): Probabilidad de que el hijo sano sea portador de la enfermedad:

2. HEXA es un gen largo, de 32 743 bases. A continuación, se indica una parte del gen (la correspondiente al exón 11, bases 1270 a 1281): [1 punto]

a) Determine la secuencia del mRNA y de aminoácidos de la alfa-hexosaminidasa codificada por esta secuencia de bases. Utilice la tabla del código genético siguiente:

b) Hay diversas mutaciones que generan alelos t. La más frecuente es la llamada «+TATC 1278», que, como su nombre indica, consiste en la adición de cuatro bases más (TATC) en la posición 1278 del exón 11 (indicada con la flecha).

Responda a las cuestiones de la tabla siguiente:

Determine la nueva secuencia del mRNA y de aminoácidos después de que se produjera esta mutación que originó el alelo t. A partir de la secuencia de aminoácidos del alelo t, razone por qué la alfa-hexosaminidasa que codifica no es funcional. Razone, desde los puntos de vista molecular y cromosómico, por qué la enfermedad de Tay-Sachs es recesiva.

3. Entre los asquenazíes, los judíos provenientes del centro y el este de Europa, 1 de cada 3 600 nacimientos está afectado de Tay-Sachs, mientras que en el resto del mundo la proporción es de 1 de cada 300 000. En muchas comunidades asquenazíes, los matrimonios se producen entre miembros de la misma comunidad, de manera que se han creado diversas asociaciones para ofrecer consejo genético antes de un casamiento. [1 punto]
a) Lea el texto siguiente:
La comparación del DNA de asquenazíes de diversos países en la actualidad muestra que son genéticamente muy homogéneos desde el siglo XIV. En nuestro estudio hemos analizado el DNA de 38 asquenazíes enterrados en la localidad alemana de Erfurt en el siglo XIII. El estudio ha mostrado que eran mucho más heterogéneos genéticamente, aun siendo pocos individuos y de una misma localidad, que los asquenazíes actuales. Parece que algún acontecimiento, quizá persecuciones (pogromos), hizo disminuir significativamente la población de asquenazíes en Europa a principios del siglo XIV.
Traducción y adaptación hechas a partir del texto de Shaman WALDMAN et al. «Genome-wide data from medieval German Jews show that the Ashkenazi founder event pre-dated the 14th century». Cell (8 de diciembre de 2022)
Nombre y explique el proceso evolutivo que ha hecho que los asquenazíes actuales tengan una frecuencia de afectados de Tay-Sachs mucho más alta que el resto de la población del mundo.
b) Lea el texto siguiente:
Existe la hipótesis de que los portadores de Tay-Sachs están más protegidos contra la infección por Mycobacterium tuberculosis, la bacteria causante de la tuberculosis. El estudio de poblaciones antiguas ha mostrado una menor frecuencia de muertes por tuberculosis entre los asquenazíes que entre poblaciones no judías de la misma época y de la misma área. Se sabe que los portadores del alelo t producen más cantidad de la proteína beta-hexosaminidasa y se ha observado que la actividad de Mycobacterium tuberculosis disminuye con el aumento de esta proteína.
Traducción y adaptación hechas a partir del texto de Isabelle C. WITHROCK et al. «Genetic diseases conferring resistance to infectious diseases». Science Direct (25 de febrero de 2015)
Si esta hipótesis fuera cierta, el proceso evolutivo que ha hecho que los asquenazíes actuales tengan una frecuencia de afectados de Tay-Sachs mucho más alta que el resto de la población mundial sería diferente del que ha nombrado y explicado en el apartado anterior. Nombre y explique el proceso evolutivo en este caso y diga en qué variaría respecto al del apartado anterior.

$\textbf{1. Una pareja sana tiene un hijo sano y un hijo afectado de Tay-Sachs. Complete la tabla siguiente: (1 punto)}$

El alelo t es recesivo, de modo que solo enferman los homocigóticos $tt$. El hijo enfermo es $tt$ y ha recibido un alelo t de cada progenitor; como ninguno de los dos padres está enfermo, ninguno puede ser $tt$, y por tanto los dos son heterocigóticos portadores.

Cuestión	Respuesta Genotipo del padre	$Tt$ Genotipo de la madre	$Tt$ Genotipos de los gametos del padre	La mitad $T$ y la mitad $t$ Genotipos de los gametos de la madre	La mitad $T$ y la mitad $t$ Genotipo del hijo enfermo	$tt$ Probabilidad de que la pareja tenga otro hijo enfermo (indique los cálculos)	Del cruce $Tt \times Tt$ salen cuatro combinaciones igualmente probables, $TT$, $Tt$, $tT$ y $tt$. Solo la última está enferma, de modo que la probabilidad es $\frac{1}{2}\cdot\frac{1}{2} = \frac{1}{4} = 25\,\%$. Cada embarazo es un suceso independiente: haber tenido ya un hijo enfermo no cambia esta probabilidad. Probabilidad de que el hijo sano sea portador de la enfermedad	Sabemos que está sano, con lo que se descarta el genotipo $tt$ y quedan solo tres de las cuatro combinaciones, $TT$, $Tt$ y $tT$, igualmente probables. Dos de ellas son portadoras, así que la probabilidad es $\frac{2}{3} = 66{,}7\,\%$.

$\textbf{2. HEXA es un gen largo, de 32 743 bases. (1 punto)}$

$\textbf{a) Determine la secuencia del mRNA y de aminoácidos de la alfa-hexosaminidasa codificada por esta secuencia de bases.}$

El fragmento que da el enunciado es la cadena molde, escrita en sentido $3' \rightarrow 5'$. El mRNA se obtiene por complementariedad de bases, poniendo uracilo donde la cadena molde tiene adenina, y se lee en sentido $5' \rightarrow 3'$. Como la primera base indicada es complementaria de la primera base de un codón, la secuencia se agrupa de tres en tres desde el principio.

$\text{DNA molde: } 3' \text{ - C T C A A G T T T C A A - } 5'$

$\text{mRNA: } 5' \text{ - G A G U U C A A A G U U - } 3'$

Llevando cada codón a la tabla del código genético se obtienen los cuatro aminoácidos:

Codón	$\text{GAG}$	$\text{UUC}$	$\text{AAA}$	$\text{GUU}$ Aminoácido	Glu	Phe	Lys	Val

El fragmento de la alfa-hexosaminidasa normal es, por tanto, ácido glutámico - fenilalanina - lisina - valina.

$\textbf{b) Responda a las cuestiones de la tabla siguiente:}$

Cuestión	Respuesta Determine la nueva secuencia del mRNA y de aminoácidos después de que se produjera esta mutación que originó el alelo t.	La adición de TATC en la posición señalada deja la cadena molde como $3'$ - C T C A A G T T T A T C T C A A - $5'$, y el mRNA correspondiente pasa a ser $5'$ - GAG UUC AAA UAG AGU U - $3'$. Los tres primeros codones no cambian, GAG, UUC y AAA, y siguen codificando Glu - Phe - Lys; pero el cuarto ya no es GUU sino UAG, que en la tabla del código genético es un codón de parada. La secuencia de aminoácidos queda reducida a Glu - Phe - Lys y la traducción se detiene ahí. A partir de la secuencia de aminoácidos del alelo t, razone por qué la alfa-hexosaminidasa que codifica no es funcional.	Porque la proteína queda truncada. Al insertarse cuatro bases, un número que no es múltiplo de tres, se desplaza la pauta de lectura de todos los codones siguientes, y ese desplazamiento hace aparecer de inmediato un codón de parada prematuro. El ribosoma se separa del mRNA y libera un péptido brevísimo, en lugar de la cadena completa del enzima. Sin la secuencia completa de aminoácidos no puede formarse la estructura terciaria correcta ni, con ella, el centro activo, que es la región donde el enzima reconoce y encaja al gangliósido GM2. Un enzima sin centro activo no puede catalizar nada: el gangliósido no se degrada y se acumula en los lisosomas. Razone, desde los puntos de vista molecular y cromosómico, por qué la enfermedad de Tay-Sachs es recesiva.	Desde el punto de vista cromosómico, porque el gen HEXA está en el cromosoma 15, que es un autosoma y del que toda persona tiene dos copias homólogas, una de cada progenitor. Un heterocigótico tiene, pues, un alelo T normal y un alelo t mutado. Desde el punto de vista molecular, el alelo T sano del otro cromosoma se transcribe y se traduce con normalidad y produce alfa-hexosaminidasa funcional; el alelo t no produce un enzima que estorbe, sino simplemente un péptido inútil. Con la mitad de la dosis de enzima basta para degradar el gangliósido GM2 al ritmo al que se genera, de modo que el heterocigótico no manifiesta síntoma alguno. Solo cuando los dos cromosomas llevan el alelo t, y no queda ninguna copia funcional del gen, falta el enzima por completo y aparece la enfermedad. Un alelo que solo se manifiesta en homocigosis es, por definición, recesivo.

$\textbf{3. Entre los asquenazíes, los judíos provenientes del centro y el este de Europa, 1 de cada 3 600 nacimientos está afectado de Tay-Sachs, mientras que en el resto del mundo la proporción es de 1 de cada 300 000. (1 punto)}$

$\textbf{a) Nombre y explique el proceso evolutivo que ha hecho que los asquenazíes actuales tengan una frecuencia de afectados de Tay-Sachs mucho más alta que el resto de la población del mundo.}$

El proceso es la deriva genética, y en concreto la modalidad conocida como efecto cuello de botella, seguida de un efecto fundador.

La deriva genética es el cambio de las frecuencias alélicas de una población por puro azar, no por selección. Su efecto es tanto mayor cuanto más pequeña es la población: en un grupo numeroso las variaciones al azar se compensan, pero en uno reducido unos pocos nacimientos o unas pocas muertes bastan para alterar sensiblemente la proporción de un alelo.

El texto describe exactamente esa situación. Los asquenazíes del siglo XIII eran genéticamente muy heterogéneos, mientras que los actuales son muy homogéneos; entre unos y otros, un acontecimiento, probablemente las persecuciones, redujo drásticamente la población a principios del siglo XIV. Los supervivientes fueron un puñado de individuos que no constituían una muestra representativa del conjunto: por azar, la frecuencia del alelo t entre ellos era más alta que la media. Toda la población asquenazí posterior desciende de ese pequeño grupo fundador y ha heredado sus frecuencias alélicas, no las de la población original.

A esto se añade que los matrimonios se han producido tradicionalmente dentro de la misma comunidad. Esa endogamia mantiene el alelo dentro del grupo, impide que se diluya por cruzamiento con poblaciones vecinas y aumenta la probabilidad de que dos portadores se emparejen, que es la única forma de que nazcan homocigóticos enfermos.

$\textbf{b) Nombre y explique el proceso evolutivo en este caso y diga en qué variaría respecto al del apartado anterior.}$

En este caso el proceso sería la selección natural, y más concretamente la selección a favor del heterocigótico, también llamada ventaja del heterocigótico.

Si la hipótesis fuera cierta, los portadores $Tt$ producirían más beta-hexosaminidasa y estarían más protegidos frente a Mycobacterium tuberculosis. En un ambiente como el de las ciudades europeas de la época, con la tuberculosis como una de las principales causas de muerte, los heterocigóticos sobrevivirían y dejarían más descendencia que los homocigóticos $TT$, que morirían de tuberculosis con más frecuencia. La frecuencia del alelo t aumentaría generación tras generación pese a que los homocigóticos $tt$ mueran todos en la primera infancia, porque la ventaja que el alelo da en heterocigosis compensa el coste que impone en homocigosis. El equilibrio que se alcanza entre esas dos fuerzas opuestas mantiene el alelo en la población a una frecuencia elevada y estable: es un polimorfismo equilibrado, el mismo mecanismo que explica la persistencia de la anemia falciforme en las zonas palúdicas.

La diferencia con el apartado anterior es de fondo. La deriva genética es un proceso aleatorio: el alelo t aumentó por casualidad, sin que aportara ninguna ventaja, y podría igualmente haber desaparecido. La selección natural, en cambio, no es aleatoria: actúa siempre en la misma dirección porque el alelo confiere una ventaja real de supervivencia en un ambiente concreto, y su aumento es predecible mientras ese ambiente se mantenga. Además, la deriva exige que la población sea pequeña, mientras que la selección opera con independencia del tamaño de la población.